前列腺癌，肝癌

產品名稱 XL-184 free base (Cabozantinib)

產品描述 XL184是有效的廣譜酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用於VEGFR2和c-Met 時，IC50分別為0.035 nM 和 1.3 nM。

靶點 VEGFR2 c-Met    

IC50 0.035 nM 1.3 nM [1]   
 
體外研究

XL184是多種受體酪氨酸激酶小分子抑制劑，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用於Ret, Kit, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL ， IC50分別為 4 nM, 4.6 nM, 12 nM, 11.3 nM, 6 nM, 14.3 nM, 和7 nM。XL184微弱抑制 RON 和PDGFR-β，IC50分別為 124 nM和 234 nM,而對FGFR1則幾乎沒有抑制活性，IC50 為5.294 μM。[1] XL184低濃度(0.1-0.5 μM) 時處理MPNST細胞，也顯著抑制組成型和誘導型Met磷酸化及其下遊信號，且抑制 HGF誘導的MPNST細胞遷移和侵襲。XL184作用於細胞因子刺激的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs），也顯著抑制Met和VEGFR2磷酸化。雖然XL184濃度為0.1 μM時不能抑制MPNST細胞生長，但是濃度為5-10 μM 時則能顯著抑制MPNST細胞生長。[2]

體內研究

XL184按 30 mg/kg 劑量處理攜帶自發胰島細胞瘤的RIP-Tag2 小鼠，擾亂 83%腫瘤血管, 降低周細胞和空基底膜袖，引起廣泛瘤內缺氧和廣泛的腫瘤細胞凋亡，且停藥後延緩腫瘤血管再生長，與XL999相比更顯著抑制VEGFR而不是c-Met，導致血管降低43％，說明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相關的受體酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原發腫瘤的侵襲和減少轉移。[1] XL184 每天按30 mg/kg劑量處理SCID小鼠，顯著廢除人 MPNST移植瘤生長和轉移。[2] XL184 處理乳腺癌，肺癌膠質瘤模型，抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，降低腫瘤和內皮細胞增殖，促進凋亡。XL184按100 mg/kg 和 10 mg/kg劑量分別單獨處理攜帶MDA-MB-231腫瘤的小鼠和攜帶C6腫瘤的大鼠，持續抑制腫瘤生長。[3]

臨床實驗  

聯用療法  XL184和Mitoxantrone及Prednisone聯用治療男性抗閹割的前列腺癌(COMET-2)目前處於三期研究階段。 

技術數據:
分子量(MW): 501.51  
化學式: C28H24FN3O5
 
溶解度: DMSO ≥117mg/mL   Water <1mg/mL   Ethanol <1mg/mL 
純度: >99%
穩定性: at -20℃ 2 years
CAS號: 849217-68-1 

生物活性

XL-184 free base (Cabozantinib) is a potent multitargeted VEGFR2, Met, FLT3, Tie2, Kit and Ret inhibitor with IC50 of 0.035, 1.8, 14.4, 14.3 and 4.6 nM for VEGFR2, Met, FLT3, Tie2 and Kit, respectively. In cells XL-184 free base (Cabozantinib) is also very potent, with IC50 under 10 nM for VEGFR2, MET, Kit and FLT3-ITD mechanistic assays. In in vitro angiogenesis assays, XL-184 free base (Cabozantinib) exhibits single-digit nanomolar potency. In mouse xenograft models, XL-184 free base (Cabozantinib), dosed orally, demonstrated dose-dependent inhibition of tumor growth and tumor regression, associated with disruption of the tumor vasculature and extensive tumor cell apoptosis.

xl184對多種晚期癌癥具有較高的疾病控制率，並且可縮小甚至消除骨轉移病灶。該項試驗設計為隨機終止試驗(RDT)，納入398例進展性可測量性癌癥患者，其中39%的患者在入組時已發生骨轉移。在開放性研究階段，所有患者每天服用100mg受試藥物，共12周。病情進展(增長≥20%)患者退出試驗，部分應答患者(縮小≥30%)繼續服藥，病情穩定患者隨機分組接受cabozantinib或安慰劑治療。

結果顯示，cabozantinib對13種腫瘤中的12種具有抗腫瘤活性，並且骨掃描結果顯著改善。

    雖然總應答率僅為9%，但cabozantinib單藥治療12周後，肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病穩定率分別可達76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌的疾病控制率分別為45%